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Jun 03, 2023

L'interferone gamma media la riduzione delle cellule T regolatrici del tessuto adiposo nell'obesità umana

Nature Communications volume 13, numero articolo: 5606 (2022) Cita questo articolo 5070 Accessi 5 Citazioni 20 Dettagli parametrici alternativi La diminuzione delle cellule T regolatrici del tessuto adiposo contribuisce all'insulina

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La diminuzione delle cellule T regolatrici del tessuto adiposo contribuisce alla resistenza all’insulina nei topi obesi, tuttavia, si sa poco sui meccanismi che regolano il numero delle cellule T regolatrici del tessuto adiposo negli esseri umani. Qui otteniamo tessuto adiposo da volontari obesi e magri. L'abbondanza di cellule T regolatorie è inferiore nel tessuto adiposo viscerale e sottocutaneo obeso rispetto a quello magro e si associa a una ridotta sensibilità all'insulina e ad un'alterata espressione genica metabolica degli adipociti. Il numero delle cellule T regolatorie diminuisce in seguito all’induzione di una dieta ricca di grassi nei volontari magri. Osserviamo un'alterazione nella via del complesso principale di istocompatibilità II negli adipociti di pazienti obesi e dopo un'elevata ingestione di grassi, che aumenta il numero di cellule T helper 1 e diminuisce la differenziazione delle cellule T regolatorie. Osserviamo anche una maggiore espressione di co-recettori inibitori, tra cui la proteina 1 della morte cellulare programmata e OX40, nelle cellule T regolatorie del tessuto adiposo viscerale di pazienti con obesità. Nell’obesità umana, questi effetti globali dell’interferone gamma nel ridurre le cellule T regolatorie e diminuire la loro funzione sembrano istigare l’infiammazione adiposa e sopprimere il metabolismo degli adipociti, portando alla resistenza all’insulina.

L’obesità è una pandemia mondiale associata a un’infiammazione cronica di basso grado1. Essendo il principale deposito di calorie in eccesso e costituito da una varietà di cellule immunitarie attive, il tessuto adiposo (AT) è unicamente posizionato al crocevia tra infiammazione e metabolismo. Pertanto, definire l’architettura delle cellule immunitarie dell’AT e i meccanismi che portano a un aumento dell’infiammazione dell’AT nell’obesità è fondamentale per combattere le sue complicanze metaboliche. Nei topi, i macrofagi AT (ATM) sono gli immunomodulatori meglio conosciuti2, ma studi eleganti hanno identificato i linfociti T residenti adiposi (ART), comprese le cellule T helper (Th) proinfiammatorie di tipo 1, le cellule Th2 e le cellule T regolatorie antinfiammatorie ( Treg), come importanti determinanti del metabolismo sistemico3,4. Nei topi magri le Treg proteggono dall'infiammazione4,5, e il trasferimento adottivo delle Treg nei topi obesi3,6 o la prevenzione del calo delle Treg (13, 15) migliora la sensibilità all'insulina.

Nonostante le conoscenze riguardanti l’impatto delle cellule immunitarie nell’AT del topo, si sa relativamente poco sull’AT umana, in particolare sulle Treg. Pertanto, l’obiettivo di questa indagine traslazionale era definire i cambiamenti di AT Treg nell’obesità umana e identificare potenziali meccanismi che potrebbero spiegare questi cambiamenti. Qui mostriamo che le Treg sono ridotte negli AT umani obesi e diminuiscono drasticamente dopo la sovralimentazione. Questa perdita di AT Treg deriva da due meccanismi distinti: l'attivazione immunitaria adattativa mediata da MHCII degli adipociti delle cellule Th1 (con maggiore produzione di IFNγ che sopprime la differenziazione delle Treg), non precedentemente mostrata nell'uomo, e l'eccessiva perdita di Treg attraverso l'esaurimento, non precedentemente segnalata, anch'essa robusta influenzato dall’IFNγ. La nostra indagine completa evidenzia un ruolo centrale dell’IFNγ nel mediare l’infiammazione associata all’obesità negli esseri umani.

Le Treg come percentuale (%) delle cellule CD4 + erano sostanzialmente diminuite nel VAT obeso (Fig. 1a) e nel SAT (Fig. 1b). SAT e VAT %Tregs negli stessi individui erano correlati positivamente (r = 0,790, p <0,001). Anche il numero di Treg per grammo di tessuto adiposo era diminuito negli obesi rispetto ai VAT magri (Fig. 1c) e ai SAT (Fig. 1d) e correlato con le Treg come% delle cellule CD4 + (VAT: r = +0,412, p < 0,001; SAT: r = +0,613, p < 0,001). Inoltre, dopo l'aggiustamento per età e sesso, sono rimaste differenze significative tra soggetti magri e soggetti con obesità in %SAT Tregs (F(1, 42,7) = 1893, p <0,001) e %VAT Tregs (F(1, 56,47) = 2525, p<0,001). Anche le Treg VAT e SAT come cellule% CD4 + erano correlate al BMI (Fig. 1e, f). Tuttavia, non abbiamo riscontrato differenze tra cellule obese e magre, né cellule VAT o SAT %Th1 (p = 0,719 e p = 0,541, rispettivamente) o cellule %Th2 (p = 0,452 e p = 0,727, rispettivamente), sebbene le cellule SAT Th1 per grammo di tessuto adiposo erano significativamente differenti tra soggetti magri e soggetti con obesità (1.955.550 ± 689.290 cellule/gr di grasso vs. 5.959.011 ± 1.006.152 cellule/gr di grasso, p = 0,003) e correlavano positivamente con il BMI (r = +0,414, p = 0,009) e il VAT Th1 per grammo di tessuto adiposo tendeva a correlarsi con HOMA-IR (r = +0,306, p = 0,055). Le macchie Treg rappresentative e i controlli isotipici sono mostrati nella Figura 1 supplementare.